在臨床前研究中，小動(dòng)物模型（如小鼠、大鼠）是解析疾病機(jī)制、驗(yàn)證藥物療效的核心載體，其成像需求集中于 “高分辨率 - 動(dòng)態(tài)追蹤 - 多參數(shù)同步獲取” 三大維度。傳統(tǒng)單一模態(tài)技術(shù)（如熒光成像、超聲成像）難以同時(shí)滿足：熒光成像雖能定位細(xì)胞，但穿透深度不足 1mm，無(wú)法覆蓋小動(dòng)物全身組織；超聲成像雖可觀測(cè)深部器官，卻缺乏功能信息。小動(dòng)物多模態(tài)光聲成像技術(shù)憑借 “光學(xué)特異性 + 超聲深穿透” 的融合優(yōu)勢(shì)，結(jié)合針對(duì)小動(dòng)物生理特性的技術(shù)適配，已成為臨床前研究的核心成像工具。

一、技術(shù)原理與小動(dòng)物場(chǎng)景的適配性

小動(dòng)物多模態(tài)光聲成像的核心原理與通用光聲技術(shù)一致 —— 通過(guò)脈沖激光（常用波長(zhǎng) 700-1100nm 近紅外波段，適配小動(dòng)物組織光學(xué)窗口）照射目標(biāo)組織，利用血紅蛋白（氧合 / 去氧）、黑色素、外源造影劑（如金納米顆粒）的特異性光吸收產(chǎn)生熱膨脹，激發(fā)超聲信號(hào)后通過(guò)微型化探頭接收，再結(jié)合其他模態(tài)數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)多維度成像。

針對(duì)小動(dòng)物的特殊性，該技術(shù)在三方面進(jìn)行適配優(yōu)化：一是波長(zhǎng)選擇，采用近紅外 II 區(qū)（1000-1700nm）激光，減少小鼠毛發(fā)、皮膚對(duì)光的散射，將穿透深度提升至 3-5mm，可覆蓋小鼠肝臟、腎臟等深部器官；二是探頭微型化，開(kāi)發(fā)直徑＜5mm 的陣列超聲探頭，適配小動(dòng)物狹小體腔（如小鼠胸腔），同時(shí)實(shí)現(xiàn)微米級(jí)分辨率（最高達(dá) 3μm），可清晰觀測(cè)毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)；三是活體固定系統(tǒng)，集成恒溫控溫、呼吸門控模塊，消除小鼠呼吸（頻率 60-120 次 / 分）、心跳（300-600 次 / 分）導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)偽影，確保長(zhǎng)時(shí)間動(dòng)態(tài)成像穩(wěn)定性。

二、核心模態(tài)融合方案與技術(shù)突破

（一）主流模態(tài)融合類型及應(yīng)用價(jià)值

光聲 - 超聲雙模融合：是小動(dòng)物成像最成熟的方案，共享超聲探頭實(shí)現(xiàn)信號(hào)同步采集。例如，深圳先進(jìn)院研發(fā)的小動(dòng)物光聲 - 超聲系統(tǒng)，可在同視野下同步獲取小鼠腫瘤的解剖結(jié)構(gòu)（超聲）與血管生成密度（光聲），量化腫瘤微環(huán)境中血流速度變化（精度達(dá) 0.1mm/s），為抗血管生成藥物療效評(píng)估提供直接依據(jù)。

光聲 - 熒光雙模融合：聚焦細(xì)胞級(jí)追蹤，通過(guò)共聚焦光學(xué)系統(tǒng)將光聲信號(hào)（組織功能）與熒光信號(hào)（特異性細(xì)胞標(biāo)記）疊加。鄭海榮團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的 OR-PAM-CFM 系統(tǒng)，可在小鼠腦皮層成像中，同步觀測(cè)神經(jīng)元活動(dòng)（熒光標(biāo)記鈣信號(hào)）與腦血流動(dòng)態(tài)（光聲監(jiān)測(cè)血氧變化），解析神經(jīng)活動(dòng)與血流耦合機(jī)制。

光聲 - MRI 雙模融合：兼顧宏觀結(jié)構(gòu)與微觀功能，MRI 提供小動(dòng)物全身器官定位（如小鼠肝臟、肺部），光聲則聚焦局部區(qū)域功能量化（如肝臟病灶的血氧飽和度）。該方案已用于非酒精性脂肪肝小鼠模型，實(shí)現(xiàn)肝脂肪變性區(qū)域與血流灌注異常區(qū)域的精準(zhǔn)匹配。

（二）關(guān)鍵技術(shù)突破

運(yùn)動(dòng)偽影校正算法：針對(duì)小鼠高頻率生理活動(dòng)，開(kāi)發(fā)基于深度學(xué)習(xí)的實(shí)時(shí)校正模型，通過(guò)捕捉呼吸周期中的組織位移規(guī)律，將圖像信噪比提升 50% 以上，確保 6 小時(shí)連續(xù)成像的數(shù)據(jù)穩(wěn)定性。

多靶點(diǎn)造影劑設(shè)計(jì)：研發(fā)可同時(shí)響應(yīng)光聲與熒光的金納米棒造影劑，表面修飾腫瘤靶向肽（如 RGD），實(shí)現(xiàn)小鼠腫瘤的 “精準(zhǔn)定位（熒光）- 血流量化（光聲）” 雙重監(jiān)測(cè)，靶向效率較傳統(tǒng)造影劑提升 3 倍。

全身成像快速掃描：采用環(huán)形陣列探頭與螺旋掃描技術(shù)，將小鼠全身光聲成像時(shí)間從 30 分鐘縮短至 5 分鐘，避免長(zhǎng)時(shí)間麻醉對(duì)小鼠生理狀態(tài)的干擾。

三、核心應(yīng)用場(chǎng)景：驅(qū)動(dòng)臨床前研究升級(jí)

（一）腫瘤學(xué)研究

在小鼠移植瘤模型中，光聲 - 超聲雙模系統(tǒng)可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中的血管密度變化：給藥前腫瘤區(qū)域血管紊亂（光聲信號(hào)強(qiáng)弱不均），經(jīng)抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）處理后，72 小時(shí)內(nèi)光聲信號(hào)強(qiáng)度下降 40%，且與病理切片中的血管內(nèi)皮細(xì)胞密度呈顯著負(fù)相關(guān)（R2=0.89），為藥物劑量?jī)?yōu)化提供量化依據(jù)。此外，該技術(shù)還可追蹤免疫細(xì)胞（如 CAR-T 細(xì)胞）在腫瘤微環(huán)境中的浸潤(rùn)過(guò)程，通過(guò)熒光標(biāo)記 CAR-T 細(xì)胞、光聲監(jiān)測(cè)腫瘤血流，解析免疫細(xì)胞與腫瘤血管的相互作用。

（二）神經(jīng)科學(xué)研究

在小鼠癲癇模型中，光聲 - 熒光雙模系統(tǒng)可同步記錄癲癇發(fā)作時(shí)的腦區(qū)活動(dòng)：發(fā)作前小鼠海馬區(qū)血氧飽和度穩(wěn)定（約 95%），發(fā)作時(shí)該區(qū)域血氧快速下降至 70%（光聲監(jiān)測(cè)），同時(shí)熒光標(biāo)記的神經(jīng)元鈣信號(hào)顯著增強(qiáng)，證實(shí)腦區(qū)過(guò)度激活與局部缺血的關(guān)聯(lián)。此外，該技術(shù)還可用于小鼠帕金森模型的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元監(jiān)測(cè)，通過(guò)光聲信號(hào)量化黑色素含量變化，反映神經(jīng)元損傷程度。

（三）心血管研究

在小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型中，光聲 - 超聲系統(tǒng)可清晰顯示主動(dòng)脈根部的斑塊形態(tài)（超聲）與斑塊內(nèi)新生血管密度（光聲）：斑塊區(qū)域光聲信號(hào)強(qiáng)度與斑塊易損性呈正相關(guān)，為評(píng)估斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)提供新指標(biāo)。同時(shí)，該技術(shù)可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)小鼠心肌梗死模型的再灌注過(guò)程，量化缺血區(qū)域血流恢復(fù)速率，指導(dǎo)溶栓藥物的療效評(píng)價(jià)。

四、未來(lái)應(yīng)用展望：技術(shù)突破與場(chǎng)景拓展

更高時(shí)空分辨率升級(jí)：開(kāi)發(fā)高重頻（100kHz 以上）脈沖激光器與高速掃描探頭，將成像幀率從目前的 1-5 幀 / 秒提升至 30 幀 / 秒，實(shí)現(xiàn)小鼠心臟跳動(dòng)（約 10 次 / 秒）、血管搏動(dòng)等瞬時(shí)動(dòng)態(tài)的實(shí)時(shí)捕捉；同時(shí)通過(guò)超分辨算法，將空間分辨率突破至 1μm，觀測(cè)單個(gè)細(xì)胞的動(dòng)態(tài)行為。

多參數(shù)集成成像：融合光聲、超聲、熒光、拉曼等多模態(tài)信號(hào)，實(shí)現(xiàn) “組織結(jié)構(gòu)（超聲）- 血流功能（光聲）- 分子表達(dá)（熒光）- 代謝狀態(tài)（拉曼）” 的四維度同步監(jiān)測(cè)，例如在糖尿病小鼠模型中，同時(shí)評(píng)估腎臟結(jié)構(gòu)損傷、血流灌注、炎癥因子表達(dá)與葡萄糖代謝異常。

臨床轉(zhuǎn)化銜接：基于小動(dòng)物模型的成像數(shù)據(jù)，建立 “小動(dòng)物 - 大動(dòng)物 - 臨床” 的技術(shù)轉(zhuǎn)化路徑。例如，通過(guò)小鼠腫瘤光聲成像優(yōu)化的造影劑劑量與激光參數(shù)，可直接指導(dǎo)大動(dòng)物（如兔、豬）模型的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，加速光聲技術(shù)向臨床腫瘤診斷、神經(jīng)疾病監(jiān)測(cè)的轉(zhuǎn)化。

總結(jié)

小動(dòng)物多模態(tài)光聲成像技術(shù)通過(guò)針對(duì)小動(dòng)物生理特性的技術(shù)適配與多模態(tài)融合創(chuàng)新，已成為臨床前研究中解析疾病機(jī)制、驗(yàn)證藥物療效的核心工具。未來(lái)，隨著時(shí)空分辨率提升、多參數(shù)集成及臨床轉(zhuǎn)化銜接的突破，該技術(shù)將進(jìn)一步縮短 “實(shí)驗(yàn)室研究 - 臨床應(yīng)用” 的距離，為精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展提供關(guān)鍵數(shù)據(jù)支撐。